碘造影劑（ICM）是一種用于人體血管或體腔的診斷用藥，可增加醫(yī)學(xué)成像過(guò)程中受驗(yàn)者影像的對(duì)比度，以便能更清晰地觀察到不同的器官、細(xì)胞組織類型或軀體腔隙，廣泛用于計(jì)算機(jī)X線體層掃描增強(qiáng)、動(dòng)靜脈造影、動(dòng)靜脈數(shù)字減影血管造影、尿路造影等。據(jù)有關(guān)數(shù)據(jù)顯示，碘造影劑主流品種專利已經(jīng)在1999-2011年陸續(xù)過(guò)期，在2020年碘造影劑國(guó)內(nèi)仿制藥滲透率已經(jīng)接近60%，樣本醫(yī)院銷售額中碘克沙醇、碘海醇、碘佛醇、碘帕醇和碘普羅胺五大碘造影劑占據(jù)了國(guó)內(nèi)X射線造影劑市場(chǎng)超過(guò)90%份額。以碘海醇為例， 2024年1-7月就有13款相關(guān)藥品獲批，眾多藥企持續(xù)布局或正在布局的路上。
表1. 常見(jiàn)造影劑類型及生產(chǎn)廠家
背景簡(jiǎn)介
從最早的ICM碘化鈉因毒性強(qiáng)、效果差等原因?qū)е屡R床使用受限，到第1代 ICM三碘苯甲酸的鈉鹽和葡甲胺鹽出現(xiàn)，開(kāi)始應(yīng)用于臨床；第2代ICM以酰胺基取代羧基引入次等滲非離子型ICM，或通過(guò)增加苯環(huán)引入次高滲離子型二聚體，極大地減少了ICM的不良反應(yīng)（ADR）；20世紀(jì)80年代，引入第3代ICM等滲非離子型二聚體ICM，其ADR發(fā)生率進(jìn)一步降低。碘原子相對(duì)分子質(zhì)量大，吸收X射線性能較強(qiáng)，與苯環(huán)結(jié)合后的結(jié)構(gòu)非常穩(wěn)定，且苯環(huán)可結(jié)合多個(gè)側(cè)鏈，為增加親水性、降低ADR風(fēng)險(xiǎn)提供了條件。已上市的第2代非離子型單體ICM如碘海醇、碘帕醇、碘佛醇等和第3代碘克沙醇在實(shí)際中得到廣泛應(yīng)用。
圖1. ICM發(fā)展歷史
以碘克沙醇為例，非離子型ICM大多經(jīng)過(guò)酰化、還原、乙?；⒌獯?、二聚等多步化學(xué)反應(yīng)制備得到，常見(jiàn)的重結(jié)晶、大孔樹(shù)脂吸附等純化方案具有收率低、純化周期長(zhǎng)等不足，詳見(jiàn)表2。針對(duì)目前非離子型ICM純化所面臨的問(wèn)題，賽分科技開(kāi)發(fā)了利用PolyRP聚合物填料的柱層析法，具有純化效果好、效率高且成本低的優(yōu)勢(shì)，適用于碘帕醇、碘克沙醇、碘佛醇等常見(jiàn)碘造影劑的純化。
表2. ICM純化工藝優(yōu)缺點(diǎn)對(duì)比
純化方案
PolyRP聚合物填料采用聚苯乙烯/二乙烯基苯(PS/DVB)微球?yàn)榛|(zhì)，基質(zhì)骨架本身就具有的強(qiáng)疏水性能，相比常規(guī)硅膠反相填料，具有粒徑分布均一、耐受pH范圍寬、壽命長(zhǎng)等優(yōu)點(diǎn)，可有效降低生產(chǎn)成本，表3為PolyRP填料的技術(shù)參數(shù)。PolyRP-30-100孔徑較小，載量更高，適用于小分子量的樣品純化；PolyRP-30-300孔徑較大，適用于分子量較大的樣品純化。碘造影劑的純化方案是利用PolyRP聚合物填料用于反相層析，由于極性的差異，目標(biāo)物和雜質(zhì)在固定相上的保留有不同，在純化過(guò)程中隨著洗脫的進(jìn)行收集相應(yīng)組分即可得到高純度目標(biāo)物，成功應(yīng)用于碘帕醇、碘比醇、碘克沙醇等常見(jiàn)碘造影劑的下游純化。
表3. PolyRP填料的技術(shù)參數(shù)
壓力測(cè)試
對(duì)PolyRP-30-300填料進(jìn)行壓力測(cè)試，測(cè)試填料在幾種常見(jiàn)溶劑中隨流速不斷增加的壓力變化。由圖2可以看出，PolyRP-30-300填料在常用溶劑的壓力排名為：甲醇 > 純水 > 乙腈；并且在不同的流動(dòng)相體系中，每一級(jí)流速對(duì)應(yīng)的壓力都非常穩(wěn)定。
Column: PolyRP-30-300 (50 x 260 mm)
圖2. PolyRP-30-300壓力-流速曲線
應(yīng)用案例一
利用PolyRP-30-300填料純化某碘帕醇樣品，載量為70 mg/mL，純化前粗品純度為95%，純化后樣品純度為99.9%，所有單雜含量均小于0.1%，收率在95%以上。
圖3. 某碘帕醇樣品純化圖譜及純化前后樣品純度分析
應(yīng)用案例二
利用PolyRP-30-300填料純化某碘克沙醇樣品，純化前粗品純度為79%，載量為70 mg/mL，純化后樣品純度99.3%左右，結(jié)晶去除前雜和后雜，純度達(dá)到99.9%，所有單雜含量均控制在0.1%以下，收率在90%以上，達(dá)到合格標(biāo)準(zhǔn)。
圖4. 某碘克沙醇樣品純化圖譜及純化前后樣品純度分析
應(yīng)用案例三
利用PolyRP-30-300填料純化某碘比醇樣品，純化前粗品純度為96%，載量為70 mg/mL，純化后樣品純度99.9%，所有單雜含量均控制在0.05%以下，收率在95%以上，滿足生產(chǎn)要求。
圖5. 某碘比醇樣品純化圖譜
小結(jié)
PolyRP填料純化后純度在99.9%左右，所有單雜含量均可控制在0.1%以下，滿足高純度、高載量、高收率的要求，適用于碘普羅胺，碘帕醇，碘比醇，碘克沙醇，碘佛醇，碘海醇等多個(gè)項(xiàng)目，充分說(shuō)明了PolyRP填料對(duì)碘造影劑的適用性、通用性。PolyRP填料使用壽命長(zhǎng)，從經(jīng)濟(jì)角度考慮，有效降低客戶的成本；從工藝角度考慮，減少了拆裝柱子的次數(shù)，省去很多不必要的麻煩，并且可以更好地保護(hù)設(shè)備和填料，是碘造影劑下游純化的理想選擇。此外，PolyRP填料也適用于多肽類、胰島素類等多種藥物的純化項(xiàng)目。
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*參考文獻(xiàn)：
曾亞,徐珽.碘造影劑不良反應(yīng)及防治措施研究進(jìn)展[J].中國(guó)藥業(yè),2022,31(03):128-133.
